Lyse-Therapie bei ischämischem Schlaganfall – Evidenzbasierte Empfehlung oder konstruierter Nutzen?

Angestrebtes Ziel der Lyse-Therapie bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall ist es, eine Reperfusion des thrombosierten Gefäßes zu erreichen, um damit Hirngewebe zu retten. Diese Therapie soll zu einer Symptomreduktion und einer Mortalitätssenkung beim Patienten führen. Dazu wird von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) die Therapie mit rtPA (recombinant tissue plasminogen activator, Alteplase) innerhalb eines Zeitfenseters von 0 bis 4,5 Stunden nach Einsetzen der Schlaganfallsymptomatik empfohlen. Die Leitlinie der DGN “Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls” von 2012 gibt dazu folgende Empfehlung:

Die intravenöse thrombolytische Therapie mit rtPA („recombinant tissue plasminogen activator”; 0,9 mg/kg KG innerhalb eines 4,5-Stunden-Zeitfensters) führt zu einem signifikant verbesserten klinischen Ergebnis nach einem ischämischen Schlaganfall […] (Marler et al. 1995, Hacke et al. 2004, Hacke et al. 2008, Lees et al. 2010).1

Doch wie gut ist die wissenschaftliche Basis, auf der diese Therapie empfohlen wird?

Zitierte Studien

Als erste Referenz werden von den Leitlinienautoren die NINDS-1 und NINDS-2 Studien (Marler et al. 1995)2 angegeben. Dabei zeigt Teil 1 dieser Studie keinen Vorteil der Intervention hinsichtlich einer Symptomreduktion innerhalb von 24h (Alteplase vs Placebo). John Marler und Kollegen kommen zu dem Schluss: “In part 1 no statistically significant differences were detected between groups in the primary outcome (improvement by 4 or more points in the NIHSS score or a complete resolution of the neurologic deficit)”.2

NINDS-2 beobachtete laut Autoren hingegen eine Verbesserung hinsichtlich der Symptom­reduktion innerhalb von 90 Tagen. Nachdem sich Genentech (Produzent von Activase®) geweigert hatte, die Primärdaten der Studie trotz bestehendem “Freedom of Information Act” herauszugeben, kam eine erneute Analyse der Patientendaten durch Hoffmann und Schriger zu folgendem ernüchternden Ergebnis: “Baseline stroke severity and preexisting disability have greater association with outcome than age or treatment provided.”3

Wie folgende Grafik zeigt, hatten Patienten in der Kontrollgruppe öfters einen schweren Infarkt als die Patienten, die in der Alteplase-Gruppe behandelt wurden. Die absolute Veränderung, welche durch Alteplase erzielt wurde, war minimal und es ist möglich, dass sie eher durch die primäre Schwere des Schlaganfalls hervorgerufen wurde als durch die Intervention. Die genannten Mängel der Studie lassen es zumindest sehr unwahrscheinlich erscheinen, dass sie geeignet wäre, eine verlässliche Datengrundlage für weltweite Therapieempfehlungen zu sein.

(Marler, D. J. R. (1995). “Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.” New England Journal of Medicine.)

Neben NINDS-2 wird die ECASS-3-Studie4 als Datengrundlage für die Therapieefmpehlung angeführt, die nach zwei gescheiterten Versuchen (ECASS5 und ECASS-26) nun Nachweis erbringen sollte, dass die Lysetherapie tatsächlich einen Vorteil für den Patienten mit sich bringt. Sie dient auch als argumentatorische Grundlage für eine Ausweitung des Lysefensters von 3 auf 4,5 Stunden: “Die ECASS-3-Studie zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Thrombolyse mit rtPA im Zeitfenster bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn.”1
Das nun Folgende ähnelt den Mängeln bei der Datenanalyse in NINDS-2. In der von Werner Hacke und Kollegen publizierten Studie wurde in den Analysekriterien festgelegt, dass alle rele­vanten Gruppenunterschiede ab einem Signifikanzniveau von p<0.004 in der statistischen Analyse berücksichtigt werden sollten. Die Betrachtung von Gruppenunterschieden ist notwendig, um sicherzustellen, dass nach der Intervention festgestellte Differenzen zwischen Placebo- und Interventions­gruppe auf die Therapie mit Alteplase zurückzuführen sind. Andernfalls könnte es sich um einen nur scheinbaren Effekt handeln, der lediglich darauf basiert, dass eine Gruppe von vorneherein mit besseren oder schlechteren Voraussetzungen in die Studie startete. Diese Korrektur auf statistisch signifikante Gruppenunterschiede wurde aber nicht durchgeführt: “Post hoc P values are merely illustrative and have not been adjusted for multiple comparisons, for which P < 0.004 would be considered to indicate statistical significance.”4
Dabei wurde in der ursprünglichen Publikation von 2008 der Gruppenunterschied mit einem P-Wert von 0,03 angegeben. Jedoch hatten sich die Autoren um den Faktor 10 verrechnet. Die Online-Version wurde später entsprechend abgeändert, ohne darauf hinzuweisen, und eine Korrektur des P-Wertes auf 0,003 fand statt.7 Damit gab es einen signifikanten Unterschied (sehr wahrscheinliche Ablehnung der Nullhypothese) der beiden Gruppen (Alteplase vs. Placebo) bezüglich der Vorgeschichte eines Schlaganfalls. Der Unterschied stellt sich dahingehend dar, dass die Patienten in der Placebogruppe häufiger bereits einen Schlaganfall erlitten hatten als die Patienten in der Alteplase-Gruppe. Laut eigenem Studienprotokoll wären die Autoren nun dazu verpflichtet gewesen, die Ergebnisse auf diesen Störfaktor hin zu korrigieren. Vor allem, da die Placebo-Gruppe bezüglich vorangegangener Schlaganfälle eine schlechtere Ausgangslage hatte als die Interventionsgruppe: Rezidivierende Schlaganfälle weisen eine schlechtere Prognose auf als primäre Schlaganfälle. Da der primär betrachtete Endpunkt “disability at 90 days” entscheidend von der schwere des Schlaganfalls bestimmt wird, wäre eine Korrektur notwendig gewesen, um aussagekräftige Daten zur Wirksamkeit von Alteplase zu erhalten. Wird diese durchgeführt, zeigt sich, dass sich die beiden Gruppen bezüglich des primären Endpunktes nicht mehr unterscheiden.7 Die Daten der Studie zeigen also gar keinen Vorteil einer Alteplasetherapie gegenüber einer Placebobehandlung in Bezug auf den neurologischen Zustand der Patienten nach 90 Tagen.

Gepoolte Analyse

Nachdem die oben aufgeführten Studien einen derart geringen, wenn nicht konstruierten Nutzen der Lysetherapie bei ischämischem Schlaganfall aufzeigten, ist es verwunderlich, zu welch klarem Ergebnis die von der Leitlinie zitierte Metaanalyse von Lees at al. aus dem Jahr 2010 kommt: “Patients with ischaemic stroke selected by clinical symptoms and CT benefit from intravenous alteplase when treated up to 4·5 h.”8
In dieser werden Daten aus insgesamt acht Studien zur Anwendung von Alteplase analysiert. Darunter fällt auch die oben besprochene Studie ECASS-III, die vor dem Hintergrund der oben genannten Kritik nicht zu einer solchen gepoolten Analyse hätten hinzugefügt werden dürfen. Die Daten aus ECASS-3 tragen 22,37% der eingeschlossenen Patientendaten zu der gepoolten Analyse bei und verzerren die Ergebnisse aller anderen eingeschlossenen Studien.8 Zu diesen zählt auch die frühzeitig beendete ATLANTIS-A-Studie9. In ATLANTIS-A waren die negativen Effekte für die Patienten durch eine Lysetherapie dermaßen drastisch, dass das Sicherheits­kommitee einen Abbruch der Untersuchung verlangte: “In October 1993 enrollment was halted because of Safety Committee (DMSB) concerns.”9

Schlussfolgerung

Die von der DGN als wissenschaftliche Basis der Lysetherapie dargebotenen Quellen weisen grobe methodische Fehler auf. Dass auf dieser Basis Ärzten und Patienten eine klare Therapieempfehlung ausgesprochen wird, widerspricht dem ersten Grundsatz ärztlichen Handelns, dem Patienten nicht schaden zu dürfen. Eine Intervention mit Alteplase birgt nicht nur die Gefahr, nicht wirkungsvoll zu sein, sondern auch das stark erhöhte Risiko, eine intrakranielle Blutung zu erleiden und daran zu versterben.

 


  1. [Deutsche Gesellschaft für Neurologie (2012), Leitlinie “Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls”.]
  2. [Marler, D. J. R. (1995). “Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.” New England Journal of Medicine.]
  3. [Hoffman, J. R. and D. L. Schriger (2009). “A graphic reanalysis of the NINDS Trial.” Ann Emerg Med 54(3): 329-336.]
  4. [Hacke, W., et al. (2008). “Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke.” New England Journal of Medicine 359(13): 1317-1329.]
  5. [Hacke, W., et al. (1995). “Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: The european cooperative acute stroke study (ecass).” JAMA.]
  6. [Hacke, W., et al. (1998). “Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).” The Lancet 352(9136): 1245-1251.]
  7. [Shy, B. D. (2014). “Implications of ECASS III Error on Emergency Department Treatment of Ischemic Stroke.” The Journal of Emergency Medicine 46(3): 385-386.]
  8. [Lees, K. R., et al. (2010). “Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials.” The Lancet 375(9727): 1695-1703.]
  9. [Wayne M. Clark, M. G. W. A., MD; Kenneth P. Madden, MD, PhD; Scott Hamilton, PhD (2000). “The rtPA (Alteplase) 0- to 6-Hour Acute Stroke Trial, Part A (A0276g).” American Heart Association, Inc.]

2 Gedanken über “Lyse-Therapie bei ischämischem Schlaganfall – Evidenzbasierte Empfehlung oder konstruierter Nutzen?

    1. LK Beitrags Autor

      Es ist sehr schwierig anhand der oben betrachteten Studien darüber eine Aussage zu treffen. Ziel dieses Artikels ist es lediglich die methodischen Fehler innerhalb der durch die DGN als positiv bewerteten Studien und der Metaanalyse aufzuzeigen. Spannend ist natürlich die Frage ob die Leitlinie systematisch alle verfügbaren Studien zur Lysetherapie bei ischämischem Schlaganfall einschließt. Vielleicht hilft hier der Blick auf die öffentlich zugängliche Analyse von Benjamin S. Misemer und Kollegen aus dem Jahr 2016, die systematisch untersuchten, wie häufig Studien mit positivem, neutralem oder negativem Ergebnis (Lysetherapie vs. Placebo) in der Fachliteratur zitiert wurden. Als einzige Studien mit positivem Ergebnis für die Intervention identifizierten sie die oben besprochenen NINDS- und ECASS-III Studien. Als neutral (kein Vorteil der Lysetheapie gegenüber der Kontrollgruppe) ausgefallene Studien, identifizierten sie die ECASS-, ECASS-II-, EPITHET- und IST-3-Studien. Die negativ ausgefallenen Studien (Nachteil der Interventionsgruppe) umfassen die ATLANTIS-A- und die ATLANTIS-B-Studien.
      Von all diesen Studien, welche keinen Vorteil oder gar einen Nachteil der Lysetherapie aufzeigen, fehlt in der Leitlinie jedes Wort. Sie werden dort nicht einmal zitiert. Dieses Bild zieht sich leider durch die gesamte Fachliteratur, denn Studien mit positivem Ergebnis wurden dort knapp dreimal häufiger als Studien mit neutralem und circa zehnmal häufiger als Studien mit negativem Ergebnis zitiert.
      Die Frage kann also nur unter Betrachtung aller uns verfügbaren Erkenntnisse über Wirksamkeit und Sicherheit der Lysetherapie bei ischämischem Schlaganfall beantwortet werden.

      [Misemer, B. S., et al. (2016). “Citation bias favoring positive clinical trials of thrombolytics for acute ischemic stroke: a cross-sectional analysis.” Trials 17(1): 473.]

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